2．皮疹に対する治療

推奨文：本邦例において歯性病巣感染は発症契機として最多であり，治癒も含めた高い有効性が報告されているため，皮疹の重症度と歯科治療の侵襲を考慮したうえで行うよう勧められる．

推奨度：B＊，エビデンスレベル：V

解説：根拠となる報告は単施設コホート研究または臨床研究にとどまるが，PPPの本邦例は病巣感染を契機に発症するpustular bacterid（Andrews）タイプ^60）が多く，歯性病巣治療により皮膚症状の消失または軽快がみられることが複数の施設より報告されている^{55）56）58）195）196）}．発症契機となる歯性病巣には根尖性歯周炎，中等症以上の辺縁性歯周炎，智歯歯周炎があり，複数の施設で歯性病巣の併存率，歯性病巣治療の有効性に関する臨床研究が集積されてきた．PPP患者において歯性病巣は47～96.7％に認められ^{48）55）56）65）68）196）}，歯性病巣治療の有効率は64.5～80.0％^55）58）と非常に高い．施設間での歯性病巣の頻度に違いがあることについて，無症状である歯性病巣の検出方法が影響することが推測される．通常では治療の対象にならない無症状の病巣はオルソパントモグラフィーにて顎骨融解による透過像で検出するが，歯科では治療対象となる病巣は無いと判断されることが少なくないと指摘されている^48）．オルソパントモグラフィーで検出できない場合，拡大撮影や3次元CTを要する場合もある．

　根尖性歯周炎では，歯髄炎が進行して根尖ヘ至った口腔内細菌が集塊となってバイオフィルムを形成している．辺縁性歯周炎でも，歯周病菌により歯肉や歯槽骨の破壊をきたして歯周ポケットを形成し，そこにはバイオフィルムを形成する菌塊（プラーク）が存在する^48）196）．いずれもdysbiosisの状態であり，病巣扁桃と同様に，dysbiosisに対する免疫寛容の破綻と自己炎症の惹起が推測されている．歯性病巣治療には，根管治療，歯根端切除術のほか，支持組織や歯牙の状態によっては抜歯を余儀なくされることもあるが，対症療法では治癒までに7～13年を要すると報告されているのに

対して，病巣治療は1～2年という早期に治癒または略治が得られ，QoL改善のほかに，慢性的な薬物治療の継続を回避できるという利点もある．そのため，皮膚症状の重症度，咀嚼機能の保持，患者負担などを考慮したインフォームドコンセントが重要である．さらに，病巣治療はPAOの発症抑止になることが期待され，歯性病巣の検索と治療を行わなかった場合の患者の長期的不利益は計り知れない．

推奨文：保存的治療に反応しない症例に対して，治療選択肢のひとつとして挙げることができる．

推奨度：B＊，エビデンスレベル：V

解説：PPPに対する皮疹の改善度に対する有効性について，いくつかの疫学的研究がなされている^{50）53）54）56）59）68）69）93）141）158）174）197）～203）}．口蓋扁桃摘出（扁摘）を実施した基準が記されているものでは，保存的治療を受けても皮疹が消失しない難治例を対象に行われている．評価方法は，医師による肉眼的観察^{50）54）68）69）93）197）～199）}，PPPASI^{59）141）174）}，患者自身による自己採点法^53），医師に対するアンケート調査^53）など様々な手法が用いられている．このように，報告によって対象の選択と評価方法は異なるものの，扁摘後の皮疹の改善率は，有効以上もしくは50％以上改善が80％前後（60.8～89％）と高率である．非扁摘群と比較した検討では，扁摘群は統計学的有意差をもって改善している^{174）197）200）202）}．発症後から扁摘までの期間が短い群で有効性が高い傾向にあるが，長期経過例でも効果がある^199）．皮疹に対する効果は，術後1カ月から有意であり，術後1年で消退に至る例が多い^59）141）．再燃率は低く，再燃しても扁摘前の状態に戻る，またはそれ以上に悪化することは稀である^50）141）．非喫煙群および禁煙群で，扁摘後の改善率が有意に高いことから術前術後の禁煙が推奨される^59）158）．扁桃炎の既往，扁桃誘発試験陽性者に効果が高いとされるが，扁桃肥大などの肉眼的所見や上気道感染後の皮疹の悪化など病巣疾患を疑う所見は，扁摘の有効性と相関しない^59）．また，扁桃誘発試験は偽陰性が多いため，有効性を予測する因子にはならない^59）．扁摘はPPPに有効であるが，手術侵襲や術後出血などの合併症を考慮したうえで，耳鼻科医との十分な連携のもと，PPP治療の選択肢のひとつとして考えられる．

推奨文：扁桃摘出術が有効なことを予測しうる扁桃の特徴はない．

推奨度：C2，エビデンスレベル：V

解説：扁桃摘出術は全身麻酔になるので患者の負担も大きい．皮疹や関節痛がよくなるかどうかは，扁桃を取ってみないとわからない，という説明が多くの皮膚科医や耳鼻科医から説明される．それはその通りであるが，前もってある程度予測することができれば，患者さんにとって大変役に立つ．しかし実際は，病巣扁桃に特徴的な局所所見についてのエビデンスはないようである^174）．

推奨文：PPPに対するステロイド外用療法は，その高い抗炎症効果から有効と考えられる．RCTは2件と十分なエビデンスとはいえないまでも，対症療法として推奨される．

推奨度：B，エビデンスレベル：I～V

解説：PPPに対するステロイド外用薬の効果については，密封包帯法（ODT）と単純塗布とのRCT^204）においてODTの優位性を示す報告と，ステロイド単独と活性化ビタミンD3外用薬との併用療法とのRCTで有効性を示す報告^79）がある．RCTが2件で十分な根拠があるとはいえないが，複数の症例集積研究^{205）～209）}で60％以上の有効性が示されており，治療の第一選択として広く行われている^210）211）．ステロイドは炎症に関与するNFκBの抑制因子であるIκB-aの発現を増強することや，NF-κBの転写因子であるAP-1と直接結合して活性を抑制することから高い抗炎症作用を有することが示されている^212）．さらには，炎症性サイトカインの産生抑制 ^213） や，表皮細胞増殖抑制作用を持つことも示されており^214），PPPにおける角化異常の是正，膿疱形成の抑制に寄与すると考えられる．掌蹠は角質が厚くステロイド外用薬の浸透が困難であることから，一般にvery strong以上のステロイド外用薬の使用が必要となる．局所使用のため全身的な副作用は軽微と考えられるが^205）215），皮膚の萎縮，菲薄化など局所の副作用に注意が必要である．ODTについては局所の副作用や感染に対する注意を要するが，初期や増悪時に抗炎症効果を期待して短期間あるいは間歇的に行うことは有用である．また，低いランクのステロイド外用薬でも効果を得やすいことや，ステロイド使用量を減量できる利点がある^216）．

推奨文：活性型ビタミンD3外用薬はステロイド外用薬との併用療法，または軽快例における単独外用療法として行うよう勧められる．

推奨度：B，エビデンスレベル：II～V

解説：PPPに対する外用活性型ビタミンD3の有効性については複数のRCT^79）217）および症例研究^{218）～220）}により有用性が示されている．活性型ビタミンD3外用薬の作用機序として，好中球の遊走を誘導するIL-6やIL-8などの産生を抑制することにより膿疱形成を抑制すると考えられており^221），マキサカルシトールは特に膿疱・小水疱に対する効果が高いことが確認されている^217）．また，PPPの血清中や病変部ではIL-17が高発現していることから病態との関連が示唆されており^75），IL-17の産生抑制を介した活性型ビタミンD3外用薬の作用機序も推察される^222）．外用ステロイド外用薬と活性型ビタミンD3外用薬の併用療法は，ステロイド外用薬単独療法と比べ膿疱・小水疱に対する改善率が有意に高く，角化・鱗屑を早期に改善する傾向が示された^79）．スーパー抗原存在下でステロイドの抗炎症作用が低下することが知られているが^223），活性型ビタミンD3外用薬はその効果を補完することが示されている^224）．初期療法としてステロイド外用薬との併用療法を行い，軽快時に活性型ビタミンD3外用薬単独療法への切り替えを行うことは有益と考えられる^219）．

　活性型ビタミンD3外用薬の副作用として，局所の刺激症状と腎機能低下例における高カルシウム血症に注意を要する.

　活性型ビタミンD3外用薬でPPPに対して保険適用を有するのはマキサカルシトールと低用量タカルシトールのみである．

推奨文：PPPに対してPUVAを行うことを考慮しても良いが，十分な根拠がない．またRe-PUVAについては，システマティックレビューがあるが，レチノイドの内服量については本邦と海外で使用可能なレチノイドの種類が異なっており，十分な検討が必要である．またPUVAにおいては，一定の治療回数，照射量が定められていない．

推奨度：C1，エビデンスレベル：I～V

解説：長期のPUVA療法の副作用は，乾癬についてはUVA総照射量，総治療回数に依存すると報告されているが，PPPにおいては報告がなく，照射量，回数については検討が必要である．PPPに対するPUVA療法の報告は，ナローバンドUVB，エキシマライトといった他の光線療法が行われる前の報告がほとんどであり，比較試験が行われていないことから，今後より副作用が少なく治療効果の高い方法についての検討が必要である．

　PUVAは1970年代に始められ，約30年を経て紫外線療法として確立された治療法で，大きくは内服（全身），外用（局所），PUVAバスの3種類の方法で行われる．さらにレチノイドとPUVA療法の併用であるいわゆるRe-PUVA療法の有効性に関しても報告がある^{227）230）232）}．PPPのPUVAに関するシステマティックレビュー^225）では，プラセボとPUVAの比較，PUVAとレチノイドの比較が行われている．全身レチノイド（改善率44％，95％CI：28～59％），内服PUVA（改善率44％，95％CI：26～62％）単独での効果は支持されているも，PUVAとレチノイドの併用の方が単独治療よりも優れているとしている．内服PUVAについては，Murrayら^226）は，22人に対し片側のみUVAを週4回，初回0.5 J/cm²から最大2 J/cm²，計30回照射し，照射部は12例がクリア，改善5例，やや改善5例，変化なしと悪化はなかった．非照射部は改善13例，変化なし6例，増悪が32例であり，照射，非照射部に有意差が認められた（p＜0.001）．また外用PUVAも同様に行われ，7例が完治，改善2例，やや改善6例，変化なし，悪化例はなかったが，副作用として，熱傷については内服PUVAでは1例，外用PUVAでは4例認めた．

　外用PUVAについては，1976年Mizunoら^228）が，4人のPPP患者に外用PUVAを施行し，有効性を示した報告が最初であり，その後Lytonら^229）が27人の患者の44部位で，topical PUVAとプラセボとを比較するも68％と66％で差は認められなかった．またLassusら^231）が，PUVAの方法として内服，外用，トリオキソラレンバスを12週行い，内服PUVAは改善率0％に対し，外用PUVAは8％であったと報告している．Re-PUVAについては，Lawrenceら^232）は，17人のPPP患者をPUVA-エトレチネート（1 mg/kg）またはPUVA-プラセボに無作為割り付けし，PUVAは，週3回，最大18週間，毎日プラセボまたはエトレチナート単独群に2週間治療を行った．PUVA-エトレチナート群の10人の患者は全て消失したが，PUVA-プラセボ群では4人は改善を認めなかった（p＝0.03）．PUVA-エトレチナート治療患者は，PUVA-プラセボ群（23.2 ± 4.2回，59.2±11.5日，p≦0.05）より有意に少ないPUVA治療回数（13.1±2.9；平均± se），治療期間（30.3±7.1日）であり，消失までの累積UV-A量は，PUVA-プラセボ群（113.1±33.4 J/cm²）よりもPUVA-エトレチネート群（53.9±18.5 J/cm²）の方が少なかったが有意ではなかった．Rosenら^227）は，30人のPPP患者を無作為にプラセボ（n＝14）またはエトレチネート（n＝23）治療に割りつけ，2週間片側の手または足でPUVAを，他方の手または足を未治療対照として用いた．18人の手足のうち14人が併用療法で消失し，エトレチナート治療を受けた18人のうち3人，PUVA治療を受けた12人のうち3人であった．Matsunamiら^230）は，20人のPPP患者を10人ずつエトレチナート内服ありとなしに分け，エトレチナート内服なし群の右手足はlocal PUVA，左手足はコントロール，エトレチナート内服群は左手足をRe-PUVA，右手足はコントロールとした．Local PUVAは週1回，0.3％8-MOPを2時間ODTし，UVAを1.0 J/cm²から開始し，1.0 J/cm²ずつ最大9.0 J/cm²まで照射した．エトレチナート内服は1.0 mg/kgを4週毎日内服後は，0.5 mg/kg内服とした．12週で完全消失したのはRe-PUVAの10カ所で，エトレチナート内服のみは10カ所中2カ所，PUVAは1カ所，コントロール群は消失しなかった．これらのことからRe-PUVAが最も効果があると報告している．PUVAバスについては，本邦ではLocal PUVA-bath療法については2例の症例報告^233）234）がある．

　長波紫外線療法として1日150点の保険算定が可能な治療である．

推奨文：PPPに対してNB-UVBを行うことを考慮しても良いが，十分な根拠がない．

推奨度：C1，エビデンスレベル：II～V

解説：PPPのナローバンドUVB（NB-UVB）による治療例が報告されているが，RCTにおいては，有意にUVA1治療が改善を認めた．

　ナローバンドUVB療法（NB-UVB）はそのほとんどが311～313 nm付近に分布する狭い波長幅の紫外線である．2008年4月より308 nm以上313 nm以下に限定した中波長紫外線療法で，1日340点の算定（2021 年2月現在）を行うことがPPPでも可能となっている．しかしナローバンドUVB療法の報告は，本邦からは，エキシマが発売される前の2003年に4例の報告のまとめ^235）と1例の症例報告^236），UVA1との比較試験が報告されている^237）．2021年3月，UVA1照射機器が本邦でも保険収載された．64名のPPP患者に対し，UVA1照射群とナローバンドUVB照射群に分け，それぞれ週3回，30回の照射を行った．評価についてはPPPASIで行い，pre-PPPASIに差はなかった．UVA1群では照射前が7.538±2.906が30回照射時1.556±1.265，ナローバンドUVB群では6.919±1.893が30回照射時2.569±1.796と各照射群とも治療前後では有意に改善を認めた（p＜0.05）．またPPPASI改善率を各群比較すると，有意にUVA1治療群が改善していることがわかった（p＜0.05）．

　NB-UVB療法は，中波長紫外線療法として1日340点の保険算定が可能な治療である．

推奨文：エキシマライト照射は治療選択肢の1つとしてよい．

推奨度　C1，エビデンスレベル：III～V

解説：PPPに対してエキシマライト照射を行うよう勧められるが，試験ごとに使用された照射機器や照射プロトコールが異なるため，各試験を統合して評価することが困難である．また，被験者は 100 名以下と小規模で厳密なRCTはなされてない．しかし治療効果とともに，エキシマライト治療前後における末梢血でのTregの有意な増加が認められており，免疫学的な作用も働いていることが考えられる．

　エキシマライト・レーザーは308 nmを作用波長とする光線療法機器であり，NB-UVBと同様，308 nm以上313 nm以下に限定した中波長紫外線療法として，1日340点の保険算定が可能な治療である．

　F.Aubinら^238）は，17人のPPP患者に対し，毎週エキシマライトを照射し5～10週間の照射期間で平均5.3回，11.8MED（平均318.2±28.4 mJ/cm²）照射にて79％の改善率を認めた．また高原ら^239）は8人のPPP患者に対し，週1回，計16回照射を行いPPPASIにて評価を行ったところ，照射前は10.8であったが，8週後6.5（p＜0.05），12週後4.6（p＜0.01），16週後4.2（p＜0.01）と8，12，16週で有意に改善が認められた．さらにPPPの皮膚局所や末梢血のTh17の割合が有意に増加し，制御性T細胞（Treg）が減少していることが，病態に関与しているとしている．Fumimoriら^240）は，34人のPPP患者に対し，週2回エキシマライト照射を行い，PPPASIの改善率をスコア化し（初回PPPASIの25％未満：1，25.1～50％：2，50.1～75％：3，75.1％以上：4），照射前PPSASIは8.49±5.82，照射後4.24±2.85で，改善率50％以下であるスコア1，2の割合は44.1％であった．

　古橋ら^241）は，PPP患者の末梢血におけるTh17の割合が高く，Tregの割合が低いという報告とともに，エキシマライト治療前後で患者末梢血単核球をフローサイトメトリーにて解析を行うと，Th17では変化を認めなかったのに対し，Tregでは有意に増加を認めたと報告している．また同時にPPPの評価をPPPASIにて，PPP患者20人で行ったところ，光線治療前では平均19.5±8.1だったスコアが平均照射回数26.9±5.9回，総照射量2.1±0.9 J/cm²，光線照射後10.8±9.8であった．

推奨文：PPPに対するレチノイドの有用性はコントロールをおいた二重盲検法で確認されている．この試験では短期投与の際の副作用として粘膜症状が報告されている．長期の副作用については，用量と治療期間に関連するとされ，小児では成長障害（骨端の早期閉鎖），過骨症，靭帯への異所性石灰化，肝障害，視力障害が挙げられる．十分に説明しインフォームド・コンセントに配慮し治療を行わなければならない．

推奨度：C1，エビデンスレベル：II～V

解説：Fogedらは，PPP患者50人の皮膚症状に対してRCTを行い，エトレチナート1 mg/kgを連日内服する群とプラセボ群に分け8週間観察した．エトレチナート群の20例中18例で良好から中等度の効果が得られたのに対し，プラセボ群では21例中6例であった．（p＜0.001）エトレチナートは，プラセボと比較し個々の症状と膿疱のいずれにも明らかに有効であった．エトレチナート群ではすべての患者において軽度の粘膜への副作用を生じた．3例が治療とは無関係に，プラセボ群4例は効果不十分，エトレチナート群では2例が副作用のため，4週間後に治験を中断している．エトレチナートは他の全身治療と同等の効果があったとしている^242）．

　またLassus らはPPP患者60例（男性18例，女性42例）を，エトレチナートと，同じくビタミンA誘導体であるアシトレチンに割り付け二重盲検で比較している．最初の4週は過去の乾癬の試験での使用量に準じてアシトレチン，エトレチナートをともに30 mg/日内服し，次の8週で個々の臨床的改善と耐性に応じて内服量を調整し，1日1回食後に内服した．12週間の治療期間終了時点で，膿疱の平均個数（±SEM）は，アシトレチン群は57.8（±8.6）から3.9（±1.6）まで，そして，エトレチナート群は57.1（±14.1）から5.7（±2.7）まで減少した．紅斑，浸潤，鱗屑と関係する面積は，両群で同程度改善がみられた．ビタミンA過剰症による有害反応として，口唇炎，口内，皮膚，鼻腔内，目の乾燥，結膜炎，落屑，脱毛，搔痒，爪の脆弱性などがみられたが，両群で頻度，重症度ともにほぼ同程度であった．連日内服する10 mgのカプセルの平均個数は，2つの群で相当であり，アシトレチン群は2.82個（range：1.23～4.67）とエトレチナート群は2.77個（range：1.60～4.82）であった．アシトレチンとエトレチナートがPPP患者の治療で有効性と安全性に関して有意な差はないと結論づけている^243）．ただし，本邦でエトレチナートは保険適用があるが，アシトレチンは本邦では使用できない．用量について統一された見解はないが，これまでの症例報告では維持量10～20 mg/日程度でコントロール可能であったと報告されている^{244）～247）}．

　これまでエトレチナートの副作用については，乾癬での使用についての検討が多く，用量と治療期間に関連すると報告されている．レチノイドの副作用で頻度の高いものとしては，落屑，口唇炎，口内乾燥，肝障害，高脂血症，皮膚の痒み，骨異常（過骨症，骨端の早期閉鎖），靭帯への異所性石灰化，腎機能障害，視力障害などが挙げられ，注意を要する^248）．過骨症や異所性石灰化の発症と治療期間とは関連がないという報告もあるが^249），1つの目安として総使用量が30 gという考えもある^250）．使用する際は十分に説明しインフォームド・コンセントに配慮し治療を行わなければならない．

推奨文：皮疹のみの場合，有効性，安全性に問題があり，行わないよう勧められる．

推奨度：D，エビデンスレベル：IV

解説：内服副腎皮質ステロイドの有効性は一時的であり，減量，中止により高率に症状が再燃するため，長期の内服を余儀なくされることになる．全身性の副作用が問題となること，急な中止によりかえって膿疱の拡大をみる例があることが経験の蓄積により広く知られている．そのため，教科書に指導的記述があり^178）251），二重盲検プラセボ対照試験などは行われてこなかった．安全性が有効性を上まわらないことから，避けるべきである．

推奨文：PPPの治療でシクロスポリン（CyA）を治療薬の1つとして推奨する．ただし，血圧の上昇，腎障害などの種々の副作用に留意する必要がある．また，PPPは乾癬と同様に慢性疾患であるため，CyAは長期使用となる可能性がある．しかし，CyAの投与期間は副作用予防の観点から乾癬の使用指針に準じ1～2年までに留めるべきである^252）253）．

推奨度：B，エビデンスレベル：II

解説：PPPに対するCyAの有効性は2つのRCT（二重盲検）で示されている．Reitamoら^254）は，40例のPPP患者に対してCyA 2.5 mg/kg（分2）とプラボ群で4週間投与したところ，CyA群で89％，プラセボ群で21％に有効性を認め，CyA群で有意に高かったとしている．また，同試験ではプラセボ群の15例に対し非盲検で1.25 mg/kg（分2）で投与継続したところ，60％の症例で有効性を認めたと報告している．Erkkoら^255）は58例に対してCyA群（1.0 mg/kg分2）とプラセボ群で4週間投与したところ，48％の症例で有効性を認め，CyA群で有意に高かったとしている．更に不応症例（CyA群とプラセボ群）に対して1.0 mg/kgずつ用量を増量しPPPに有効性を認める至適用量を検討したところ，CyAの至適投与量は1.2～1.7 mg/kg/日であったと報告している．なお，これらの2試験で使用されたシクロスポリン製剤はネオーラル^Ⓡではなくサンディミュン^Ⓡである．

　PPPに対するCyAの有効性を示す報告は少ないものの，RCTの検討で有効性を認めている．また，PPPでは，乾癬で使用される用量と比較して低用量で有効性を認めている．従って，PPPにCyAを使用する場合は1.0 mg/kg/日程度から開始し漸増する方法が妥当と考える．

　なお，CyAはPPPに対しての保険適用はない．

推奨文：PPPに対して現時点では保険適用がないが，治療に難渋する症例には使用することを考慮しても良い．

推奨度：C1，エビデンスレベル：III～V

解説：PDE4阻害薬阻害薬（アプレミラスト）は，炎症細胞のPDE4を阻害することにより細胞内cAMPレベルを上昇させ，炎症性サイトカインの産生抑制，抗炎症性サイトカインの産生亢進を誘導する低分子阻害薬で，尋常性乾癬，乾癬性関節炎およびベーチェット病による口腔内潰瘍の治療に使用されている．PPP患者では，血清および皮疹においてIL-23，IL-17，TNFなどの炎症性サイトカインの産生亢進が認められ^75），PDE4阻害薬の有効性が期待されることから，国内で無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験（CC10004-PPP-001試験）が実施され，プラセボ群と比較して，主要評価項目である投与16週後のPPPASI 50の有意な改善がみられ（P＝0.0003） ^256），安全性上も新たな有害事象を認めなかったことから，第3相試験が行われている．加えて，case series^257）258），case report^{259）～262）}の報告があり，PPPASI，QoLの有意な改善がみられているほか，1例でPAOにも有効であったと報告されている^260）．

注）アプレミラストは、「局所療法で効果不十分な掌蹠膿疱症」を効能又は効果として、2025年3月に適応追加承認された。

推奨文：PPPに対して本邦では保険適用がない．治療に難渋する症例には使用することを考慮しても良いが，十分な根拠がない．

推奨度：C1，エビデンスレベル：V～VI

解説：メトトレキサート（MTX）は古くから関節リウマチ，尋常性乾癬^263）やPPP^264）に使用されている．MTXは，葉酸代謝拮抗薬であり，骨髄抑制，肝機能障害，脱毛，間質性肺炎などの副作用が知られている．関節リウマチ治療におけるMTX診療ガイドラインにあるように，本剤使用前に肝機能とB型肝炎ウイルスのスクリーニング検査（HBs抗原，HBs抗体，HBc抗体）とC型肝炎ウイルス検査を行い肝機能障害の危険因子を把握する必要がある^265）．本剤使用中の男性と女性は内服終了してから3カ月間は避妊が必要である．また，血液透析患者は使用できない．以上のことを踏まえ，患者にインフォームドコンセントを取得した上で使用する．

　投与方法は，週1から2回の投与で，初期量は2.5 mg～5.0 mg/weekであり，症状に応じて週3回投与7.5 mg～16 mg/weekに漸増する．定期的な貧血，肝機能や間質性肺炎などのスクリーニング検査が必要である．乾癬におけるMTX投与診療指針は各国で肝機能障害発現時の対応方法が異なる．米国は，肝障害低リスク群で，累積内服量が3.5～4.0 gであれば肝生検を考慮する^266）が，本邦の関節リウマチ治療におけるガイドラインでは，肝炎ウイルス非感染者はAST/ALTが基準値上限の3倍以上に増加した場合は，薬剤を減量ないしは中止し，消化器内科専門医へコンサルトする^265）となっており，PPPにおいても同様の対応が必要である．

　MTXは以前から尋常性乾癬^263）や，PPP^264）にも使用されている．本邦で2019年3月に既存治療で効果不十分な尋常性乾癬，乾癬性関節炎，膿疱性乾癬と乾癬性紅皮症に承認されたが，PPPには保険適用がない．また，世界的にも治療効果を評価するためのRCTは行われていない．1例の症例報告や7例と限られた症例数を対象にした症例集積研究の結果からは，2.5 mg/weekと少量でも改善し得えた症例^267）や，MTX内服治療を行った約6割の患者で皮疹が改善したと^268）報告される一方で，13例中例の1例に改善を認めたのみと，改善に乏しかったという報告^264）もあり，評価は一定していない．しかし，海外での投与量は通常15～25 mg/weekと多く，肝機能障害や間質性肺炎などのリスクが上昇すると考えられる．フランスの治療指針では皮疹に対して3rd line therapyとなっている^269）．

　以上のようにMTXの有益性については，今後エビデンスレベルの高い臨床試験で検証されるべきであるが，多くの国でfirst line therapyとされており^270），日常診療において，治療に難渋する症例に投与を考慮してもよいと考える．ただし本邦では保険適用がない．

推奨文：病巣感染など他の発症契機に関わる要因の検索と治療を行ったうえで，補助的療法として高用量療法が有効なことがある．

推奨度：C1，エビデンスレベル：IV～V

解説：ビオチンの効果は古くから東北大学のグループにより研究されてきた．同グループは，血清ビオチン濃度を測定し，健常人（580±150 ng/dL，n＝30）に比べてPPP患者（215±108 ng/dL，n＝19）で低下していたことから，PPP患者30例にビオチン9 mg/日を経口投与し，効果不十分例に対して2～3回/週のビオチン2 mg筋注を追加したところ，2カ月から1年10カ月で皮疹の治癒または略治4例，著効7例，有効6例と56.7％に効果がみられたとしている^271）．ただ，乾癬患者（219±132 ng/dL，n＝25）でも同様にビオチンの低下がみられたとしており，疾患特異的な現象とは言えない．また，その後他のグループが，血清ビオチンはPPP患者（0.219±0.050 ng/mL，n＝19）と対照群（0.205±0.042 ng/mL，n＝47）で差がなく，血清ビオチニダーゼ活性も両群で差がなかったと報告した^272）．同グループはPPP患者27例でステロイド外用薬を継続しながらビオチン10 mg/日を内服し，1カ月後と6カ月後の血清ビオチン値はいずれも約100倍に上昇し，皮疹に対する効果は著効0例，有効16例と59.3％に効果がみられたが，多くの例で速やかな効果は示さなかったとしている^272）．それ以降研究は進まず，多数例の解析もなかったが，最近，PPP 30例に対しビオチン4～6 mg/日経口投与し，皮疹に対する有効性をPPPASI改善率を用いて3カ月，6カ月で評価したところ，PPPASI 70％以上の改善が24例（80％）でみられたと報告された^273）．この検討では外用剤，PUVA，抗菌薬の併用例，齲歯治療や扁桃摘出例も含まれており，また，有効であった24例中20例は喫煙者で，そのうち14例が禁煙達成しており，治療効果はビオチン単独のものではないとしている^273）．症例報告でも，ビオチン単独治療では無効で，他の治療を併用している例が多い．このことは，PPPの治療に重要な，病巣感染や喫煙などの発症契機に対する治療なしには充分な有効性が得られないことを示している．

　安全性について，ビオチンは水溶性ビタミン剤であり，成人において過剰摂取による副作用は報告がないが，妊娠16日マウスでは過剰摂取による催奇形性が報告されている一方で^274），8週齢の妊娠ラットでは異常がみられなかったとの報告もあり，厚生労働省食品安全委員会（2014）^275）は自然発生頻度などを勘案するとビオチンの催奇形性を示唆するデータとは捉えていない．ただ，ラットにおいて着床前後で大量ビオチン投与を行った実験で，胎児および胎盤の成長阻害および胚吸収が認められたという報告もあり，安全性に関する情報が十分でない現状では，妊婦や妊娠を積極的に希望する患者に対して，ビオチンの高用量投与は勧められない．

　ビオチンは食品中にも広く存在するimidazol誘導体で，ヒトでは腸内細菌からも産生されるビタミンB群に属する水溶性ビタミン（ビタミンH）であり，ピルビン酸カルボキシラーゼ，アセチルCoAカルボキシラーゼなどの補酵素としてカルボキシル化反応を触媒し，多価不飽和脂肪酸の合成，プロスタグランディン，ロイコトリエンの産生，グルコース応答性インスリン分泌の増強作用によるグルコースの利用^276）などの代謝経路へ直接作用が推測されている．間接的な作用は未だ不明な部分が多いが，近年，ビオチン欠乏下で培養したマウス由来のマクロファージではLPS刺激によるTNF-α産生が亢進していること^277），ビオチン欠乏下で培養したヒト末梢血由来の樹状細胞では，LPS刺激に対してTNF-α，IL-1α，IL-23，IL-12/23 p40産生が亢進しており，ビオチン添加によりそれが抑制されること^278），小腸粘膜構造の維持にも必要であること^279）などが報告されている．さらに，健常人末梢血CD4＋T細胞をビオチン欠乏下にて抗CD3/CD28抗体で刺激すると，Th1，Th17への分化促進とTregの減少がみられること，ビオチン欠乏食で16週間飼育されたマウスにおいて腸粘膜への好中球やCD4＋T細胞の浸潤増加，鼡径リンパ節の CD4＋T細胞におけるmammalian target of rapamycin（mTOR）の活性化を介したIFNγ，TNF，IL-17産生促進とTregの減少が報告され^280），ビオチン欠乏状態が炎症性サイトカインの産生促進とTregへの分化抑制をもたらすことが示されている．しかし，PPP患者でビオチンが低下しているのかについても施設間で結果の一致をみておらず，ビオチン欠乏の皮膚症状はPPPとは異なるなど，ビオチンがPPPの皮疹改善にどのように関わっているのかについてはほとんど研究されていないため，推測の域を出ないのが現状である．ビオチンは皮膚炎に対し，2 mg/日で保険適用があるが，有効とするこれまでの報告は，それを超える4.5～9 mg/日の高用量療法を行っている．

推奨文：他の治療が無効，あるいは他の治療が実施できない状況では，掌蹠膿疱症に対して十味敗毒湯，黄連解毒湯，温清飲の投与を選択肢の一つとして推奨する．桂枝茯苓丸の投与は行ってもよいが推奨はしない．

推奨度 ：C1（十味敗毒湯，黄連解毒湯，温清飲）

：C2（桂枝茯苓丸）エビデンスレベル：IV～V

解説：PPPに対しては，十味敗毒湯，黄連解毒湯，温清飲，桂枝茯苓丸など種々の処方が使用されてきた．PPPに対する漢方療法の有効性を検討した臨床検討の多くは，前後比較研究や症例集積研究であり，RCTは行われていない．PPPの紅斑に対しては清熱剤として黄連解毒湯，角化性局面に対しては清熱滋潤作用を有する温清飲や駆瘀血剤として桂枝茯苓丸，膿疱に対しては十味敗毒湯を使用した報告が多い^281）．

　十味敗毒湯では4～8週間の投与により10名中7名で膿疱と過角化の改善が得られ，PPP ASIスコアが8.34 ± 9.00から5.46 ± 7.02と有意に低下（p＝0.01）したと報告されている^282）．また，38名の患者に対し十味敗毒湯12週間の投与により皮膚病変に関してやや有効以上が50％，自覚症状に関して有効以上74％であったとの報告がある^283）．黄連解毒湯では4～8週間の投与により有効以上69％であり，赤ら顔の患者に多かったと報告されている^284）．また，24名に黄連解毒湯とミノサイクリンを併用し，その後黄連解毒湯単独療法に変更して22名に有効以上の効果が報告されている^285）．温清飲については97例を対象に4週間で有効率59.8％，8週間で有効率69.8％と投与期間の延長により有効率が上昇するとの報告がある^286）．桂枝茯苓丸では，温清飲や十味敗毒湯など他漢方薬との併用での使用経験の報告^{287）～289）}のみである．ただし，副作用が少ない点が考慮され，他の治療に抵抗性，あるいは他の治療が実施できない状況では，上記の漢方エキス剤も選択肢の一つとなりうる．なお，PPPに対して保険適用を有しているものはなく，十味敗毒湯は化膿性皮膚疾患に対して適応をもつ．

　以上より，他の治療が無効，あるいは他の治療が実施できない状況では，PPPに対して十味敗毒湯，黄連解毒湯，温清飲の投与を選択肢の一つとして推奨する．桂枝茯苓丸の投与は行ってもよいが推奨はしない．

推奨文：抗菌薬は有効なことがあるが中止による再発が問題となる．コルヒチンは他の治療が無効，または施行できない場合に検討する．DDSは十分な根拠がないので薦められない．

推奨度：C1（抗菌薬），C1（コルヒチン），C2（DDS），エビデンスレベル：IV～V

解説：抗菌薬；症例集積報告にてセフカペンピボキシルの有効性が示されている^111）．また，テトラサイクリンが無効であったPPPにヨウ化カリウムを追加したところ，13例中5例で著効，4例で有効であり，ヨウ化カリウムとの併用が有用であったとする報告がある^290）．SAPHO症候群ではマクロライド系抗菌薬が有効であったとの症例集積報告がある^{110）291）292）}．病巣への抗菌作用のほか，抗炎症作用が推測されることから投与を検討してよいが，効果は一時的なことが多く，根本的な病巣治療を優先するべきである．

　コルヒチン；以前よりPPPに対してのコルヒチンの効果は報告されているが^{210）293）～295）}，RCTは行われておらず，十分なエビデンスはない．他の治療が無効または施行できない場合に考慮する．

　DDS；症例報告レベルでも報告はなく，薦められない．

　なお，いずれの薬剤もPPPに対する保険適用はない．

推奨文：既存治療で効果不十分なPPPに対してグセルクマブを投与することを勧める．PPPに対してウステキヌマブを投与することを考慮してもよいが，有効性は確立されていない．

推奨度：B（グセルクマブ），C1（ウステキヌマブ），

エビデンスレベル：II～V

解説：IL-23のp19サブユニットに対するヒト型モノクローナル抗体製剤であるグセルクマブは2018年5月より既存治療で効果不十分な尋常性乾癬，乾癬性関節炎，膿疱性乾癬，乾癬性紅皮症への保険適用となった．また日本人PPP患者を対象とした国内第III相試験の結果^81）に基づき，2018年11月より既存治療で効果不十分なPPPへ追加承認された．承認された用法・用量では1回100 mgを初回，4週後，以降8週間隔で皮下投与する．Teruiらによる日本人PPP患者へのグセルクマブの国内第II相RCT^80）および国内第III相臨床試験^81）の概要を示す．無作為化された49例（薬剤投与群25例，プラセボ群24例）に対し，プラセボあるいはグセルクマブ200 mgを0，4週に皮下投与し，24週後までPPSI（palmoplantar pustulosis severity index）合計スコアでの評価を行い，実薬投与群ではプラセボ群に比べてPPSIスコアのベースラインからの変化量で統計学的有意差を認めた．

　日本人PPP患者を対象とした国内第III相試験では，無作為化された159例（100 mg群54例，200 mg群52例，プラセボ群53例）に対し，実薬群では0，4週，以降8週間隔で投与，プラセボ群では16週に再無作為化し，100 mgもしくは200 mgの投与を行い52週までのPPPASIスコアの変化を評価し，16週時のPPPASI合計スコアのベースラインからの変化量でプラセボ群に比べ統計学的有意差が認められた．また，100 mg投与群でのPPPASI50達成率は16週で57.4％，52週で83.3％，200 mg投与群では，16週で36.5％，52週で84.6％であった．PPPASI50達成率は52週では80％を超えているが，16週時点では，50％にとどまり，効果発現まで時間を要する場合がある点に留意すべきである．100 mg投与群，200 mg投与群ともに，投与終了6カ月後の84週においても有効性が維持されていた^296）．

　ウステキヌマブはIL-12とIL-23の共通サブユニットp40に対する遺伝子組み換えヒトIgG1モノクローナル抗体で，PPPに対するウステキヌマブの効果については，RCTが1報告^297）あり（PPP 13例），ウステキヌマブ45 mg投与群（n＝5）とプラセボ群（n＝8）の間での16週時点でのPPPASI達成度はそれぞれ20％と37.5％でPPP皮疹の改善度には，統計学的有意差は認めなかったとしている．症例集積研究報告および症例報告レベルにおいては，全例での有効例を示す報告があったが^298）299），部分奏功の報告（11例中5例^300），3例中1例^301））も2編ある．

推奨文：PPPの皮膚症状に対するTNF阻害薬の使用については，現時点では有効性を示すエビデンスがあるとはいえない．

推奨度：C2，エビデンスレベル：II～V

解説：TNF阻害薬には，キメラ型抗体であるインフリキシマブ，ヒト型抗体であるアダリムマブ，ヒト型可溶性TNF受容体-Fc融合蛋白であるエタネルセプトがある．関節リウマチ，若年性特発性関節炎，強直性脊椎炎，炎症性腸疾患，ベーチェット病，川崎病の急性期などに保険適用を有し，皮膚科領域では2010年にインフリキシマブとアダリムマブが承認されている．膿疱性乾癬に対する効果については，RCTはなく，症例報告レベルが主体であるが，TNF阻害薬での治療例の報告は蓄積されてきている^{302）～305）}．

　掌蹠膿疱症性皮疹へのTNF阻害薬の効果については，エタネルセプトでRCTが一報ある^305）が，インフリキシマブ，アダリムマブについては，症例集積研究，症例報告が基本となる．PPPの皮膚症状に対するTNF阻害薬の治療効果には，エタネルセプトでのRCT（n＝15）では24週でのエタネルセプト群でPPPの皮疹スコアでのPPPASIがプラセボ群に比し有意に改善したと報告されている^306）．インフリキシマブ，アダリムマブについてのRCTはなく，PPPの皮疹への治療効果についてはアダリムマブでの12週までのPGA（Physician’s Global Assessment）を用いた症例集積研究が1報告（n＝11）あり，5例で50％以上の改善を認めたと報告されている^307）．インフリキシマブのPPPの皮疹への報告例はほとんどが骨関節症状を伴うPPPに対する骨関節症状に対する投与であり，皮疹に対しては，海外で有効例と無効例が1例ずつ報告されており，国内では有効例1例と効果は一定しない^{308）～310）}．

　TNF阻害薬投与中に生じるparadoxical reactionについては，関節リウマチや強直性脊椎炎患者，乾癬患者での発症についてのレヴューがあり，様々な皮疹を呈するとされるが，PPP様皮疹が最も多く，その他乾癬様皮疹や汎発性膿疱性乾癬様皮疹が報告されている^{177）311）312）}．また，乾癬に対するTNF阻害薬投与後のPPP様皮疹の出現の報告^313）やインフリキシマブやアダリムマブ投与による既存のPPPの皮疹の悪化の報告もあり^177）314），TNF阻害薬投与中に皮疹の増悪や新規乾癬様皮疹の出現を生じた際には，paradoxical reactionの可能性を常に念頭に置く必要がある．

　インフリキシマブは尋常性乾癬，膿疱性乾癬，乾癬性関節炎，乾癬性紅皮症に，アダリムマブは尋常性乾癬，乾癬性関節炎に保険適用があるが，エタネルセプトは皮膚科領域疾患での保険適用はなく，3剤ともPPPへの保険適用はない．

推奨文：PPPの皮膚症状に対するセクキヌマブの使用については，現時点では有効性を示すエビデンスがあるとはいえない．

推奨度：C2（セクキヌマブ），エビデンスレベル：II～V

解説：IL-17阻害薬には，ヒト型抗IL-17Aモノクローナル抗体であるセクキヌマブ，ヒト化抗IL-17Aモノクローナル抗体であるイキセキズマブ，ヒト型抗IL17受容体Aモノクローナル抗体であるブロダルマブの3剤がある．2015年にはセクキヌマブが尋常性乾癬，乾癬性関節炎に承認され，さらに同年中に膿疱性乾癬に対して効能追加となり，2016年にイキセキズマブおよびブロダルマブが，尋常性乾癬，乾癬性関節炎，膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症に承認された．3剤ともに，オープンラベル試験で汎発型膿疱性乾癬への有効性，長期安全性が報告されている^{315）～317）}．いずれの薬剤もPPPに対しての保険適用はない．

　PPP患者患部では健常者に比べIL-17Aが多く発現されているという報告がある^75）297）．セクキヌマブについては，PPPに対して海外で第III相試験（2PRECISE試験）が行われており^318），300 mg投与群（n＝79），150 mg投与群（n＝80），プラセボ群（n＝78）において16週後のPPPASI75達成率は，300 mg投与群では26.6％であったがプラセボ群14.1％との有意差を認めなかった．52週後では41.8％の患者がPPPASI75を達成したと報告されているが，被験者には投与群中43～47.5％の局面型乾癬患者が含まれていたとされ，結果は参考値と考えるのが妥当であろう．症例集積研究報告は2報あり，1報は3例中2例で，もう1報は4例全例で皮膚症状の改善を認めたと報告されている^301）319）．

　イキセキズマブ，ブロダルマブでは，現時点でRCTの報告はない．ブロダルマブでは，症例研究レベル^320）321）での報告が散見されるが，いずれも本邦でのPPPではなく，掌蹠乾癬と考えられるため，有効例には含めない．PPPに対するイキセキズマブでの有効例は1例のみ報告されている^322）．

　近年，IL-17阻害薬によるparadoxical reactionが国内外で報告されてきている．すべて乾癬患者であり，報告例は症例ベースであるが，セクキヌマブによる乾癬様皮疹の悪化^323），膿疱性乾癬^324），イキセキズマブによる湿疹用皮疹^325），PPP様皮疹^326），掌蹠乾癬の出現^327），セクキヌマブからブロダルマブへの薬剤変更に伴うPPP皮疹，壊疽性膿皮症の発現^328）などが報告されている．現時点で機序は不明である．

　IL-17阻害薬に関しては，PPPに対するエビデンスは十分ではないため，他の薬剤が無効の場合のみ，リスク・ベネフィットを考慮の上慎重に使用すべきであると考えられる．

注）ブロダルマブは、「既存治療で効果不十分な掌蹠膿疱症」を効能又は効果として、2023年8月に適応追加承認された。

推奨文：扁桃摘出，歯周病を含めた歯性病巣の治療をしても改善しない場合に，歯科金属の除去もしくは食事により経口摂取される金属の制限を検討してもよい．しかし，歯科金属除去は患者に経済的または身体的な負担をかけ，食事の制限はQOLを低下させる恐れがあるため，パッチテストや金属（金属含有食）負荷試験などの検査を行わず，根拠がないまま漫然とおこなわないよう留意する．

推奨度：C1（金属除去），エビデンスレベル：IV

解説：PPPに歯科金属の除去や食事中の金属の摂取制限が有効であるという報告のほとんどが症例報告か，数例の症例を報告した記述研究である^{163）～170）}．一方で，歯周病を代表とする歯性病巣との関連が指摘されており^{55）57）60）71）333）}，歯科金属除去とともに行われた歯周病治療などの歯科治療が奏功した可能性を念頭において歯科金属除去の効果を評価する必要がある．

　金属パッチテストを実施したPPP 257例における金属除去の効果を検討した報告では，パッチテストで陽性反応を確認した歯科金属アレルゲンを口腔内より除去した群と除去しなかった群でその効果に有意差は認められなかったが，パッチテストでニッケルが陽性であった症例に関してはニッケルを含有している歯科金属の除去やニッケル含有食品の摂取制限の有効性を示唆している^71）．

推奨文：副作用の少ない安全な治療として顆粒球吸着療法を行うことを考慮しても良いが，十分な根拠がない．

推奨度：C1，エビデンスレベル：V

解説：顆粒球吸着療法（GMA）は炎症の病因となっている好中球，単球およびマクロファージを選択的に吸着・除去し，かつそれらの細胞機能を制御する体外循環療法である．膿疱性乾癬に対するGMA療法の効果と安全性については多施設共同でオープン・シングル試験が実施され有効性と安全性が確認された^333）．

　PPPに対するGMA療法の効果と安全性については症例報告や，症例集積研究の報告と総説があるのみで，RCT はない^{334）～336）}．

　症例数が限られていること，また体外循環療法という治療の性質上，二重盲検プラセボ対照試験を行うことは困難であることから，症例報告の蓄積に頼らざるを得ない．多施設共同試験，症例報告，症例集積研究で重篤な副作用は報告されていない．また活性化した病的顆粒球を選択的に吸着除去する機序を示した報告があり^337），作用機序からは有用性が期待できる．

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