1．実臨床でのFAQ

推奨文：PPPが自然消退するという確固たるエビデンスはない．

推奨度：未設定，エビデンスレベル：V

解説：治癒までの平均期間は3～7年^178）という記載もあるが，エキスパートオピニオンレベルであり，現時点で確固たる科学的エビデンスはない．また，治療介入せずに自然消退を確認している報告はない．

推奨文：水疱・膿疱内容物を出したほうが，その後の経過が良好になるという明らかな根拠は今のところ存在しない．

推奨度：C2，エビデンスレベル：V

解説：水疱が形成されたのち，速やかに膿疱形成へ移行し，その後紅斑，著明な鱗屑，異常な角層剝離を来すことは知られているが^6）179），水疱・膿疱内容を早期に除去した群と行わなかった群間での比較検討はされていないため，現時点では根拠に乏しいと言わざるを得ない．

推奨文：ルーチンで行うべき血液検査はないが，白血球数やASO，ASKは病巣感染の発見に役立つことがある．また，併存症に対する検査は適宜行う．

推奨度：C1，エビデンスレベル：VI

解説：現在までにPPPに対してルーチンで行うべき，血液検査として十分なエビデンスを有するものはない．白血球数やASO，ASKは病巣感染の発見に役立つことがある．また，糖尿病や甲状腺機能障害などを伴うことがあるので^180），適宜血液検査を行う．

推奨文：ダーモスコピーは侵襲のない検査であり，PPPの診断にも有用である．

推奨度：B＊，エビデンスレベル：V

解説：PPPの皮疹をダーモスコピーで観察すると，小水疱と膿疱に混じて，水疱の中央に白色の小膿疱を有する皮疹がみられる^4）．これをpustulo-vesicleとよび，PPPに特徴的な所見である．また，膿疱の検出率は視診よりも統計学的に有意に優れていることが症例集積研究で示されている^181）．

推奨文：手掌足底には他部位に比較して非常に多くのエクリン汗腺が分布していることが，現時点での一番有力な仮説である．

推奨度：未設定，エビデンスレベル：V

解説：エクリン汗腺とPPPの病態との関連性については以前より指摘があったが^5），PPPの水疱あるいは水疱膿疱からエクリン汗中に含有される抗菌ペプチドhCAP-LL-37及びdermcidinが確認され，さらに水疱・水疱膿疱周囲には拡張したと思われる表皮内汗管細胞が組織学的・免疫組織学的に観察された^6）．現時点では，手掌・足底に限局する理由に関する病態研究報告は非常に少ないため，仮説の域にとどまる.

推奨文：PAOで最も頻度の高い胸鎖関節炎では，時に疼痛が消失し臨床的寛解をみることがある．ただし，多くの場合で画像的軽快の有無は未確認である．また，長期経過を追ったデータがなく，PPPの皮膚症状と異なり，PAOの自然寛解は期待できず，経年的に進行し不可逆的な骨関節破壊をきたすため，早期より感染病巣の検索と治療，禁煙指導を行ったうえで，薬物療法による適切な治療介入をすべきである．

推奨度：未設定，エビデンスレベル：V

解説：Sonozakiら^39）は，PAOが関節リウマチのように機能障害をきたすことは稀であり，予後良好な疾患であるとしている．Colina ら^182）は，SAPHO症候群の臨床経過について，i）一度きりのエピソードで消失してしまう例，ii）軽快と再燃を繰り返す例，iii）短期の軽快期を入れながら慢性に経過し治療の継続が必要な例の3つのパターンがあるとしている．一方，Fritzら^108）は1例のPAOを含むSAPHO症候群12例について臨床，検査，画像，病理の各所見を15年間追跡した前向きコホート研究を行い，臨床的には再燃と軽快を繰り返しつつ，画像的変化はゆっくり進行し，十年以上を経て完全に強直すると炎症が終息するとしている．画像所見の重症度としてStage I：骨破壊を伴わない肋鎖骨の靭帯の石灰化（骨化）と付着部の硬化，Stage II：胸肋鎖関節部，鎖骨，胸骨柄，肋骨，肋軟骨の骨化，Stage III：これらの完全な骨強直，を指標として評価し，12例中5例でStageの進行がみられたほか，Stage IIでは経年的に徐々に画像上の進行がみられたとしている．PAO症例も経過中に脊椎炎を併発し，最終的に強直性脊椎炎に酷似した骨強直を呈したとしており，全例で骨・関節・靭帯の器質的不可逆的変化を残している．Fritzら^108）の症例はColinaら^182）のii）およびiii）に当たり，炎症によって生じた骨びらんや骨強直が回復することはないことを示している．また，PAOを143例含むSAPHO症候群中国人例のコホート研究^101）では，治療薬を中止すると再燃するとの記述もあり，薬物療法を中止できない可能性がある．

　実臨床において，PAOで最も頻度の高い胸鎖関節炎では，時に疼痛が消失し臨床的寛解をみることがあり，Colinaら^182）のi）やii）に相当すると推測される．ただし，多くの場合で画像的軽快の有無は未確認である．また，10年以上の経過で，脊椎炎や仙腸関節炎などのBack-axialの病変が出現，進行し，Fritzら^108）の前向きコホート研究のごとく強直に至る例も稀ではない．本邦の長期進行例では，しばしば歯性病巣や慢性副鼻腔炎，喫煙など，発症や悪化に関わる因子が発見される．

　以上より，特に胸鎖関節炎では治癒または臨床寛解がみられることがある．ただし，長期を経て再燃を繰り返し，脊椎炎へ発展する例が稀ではなく，皮膚症状と異なり骨関節炎では強直などの不可逆的な骨関節破壊をきたすことから，早期より感染病巣の検索と治療，禁煙指導が必要であり，必要に応じて薬物療法による適切な治療介入をすべきである．

推奨文：PPPの喫煙患者に禁煙を行った前向き観察研究は，1件しかないが，禁煙後，数カ月で明らかな症状の軽減がみられている．喫煙とPPPの関連は疫学調査からあきらかであること，ニコチン受容体や芳香族炭化水素受容体（AhR）を介した経路がPPPの発症に関与することから，理論的に，禁煙の有効性は十分に考えられる．また，喫煙を継続した場合には，治療効果が得られにくいことも明らかとなっており，治療効果を高めるためにも，禁煙を勧めるべきである．

推奨度：B＊，エビデンスレベル：未記載

解説：PPP患者では，喫煙率が高いことが知られており，70～90％である^{5）65）69）93）}．コホート研究からは，乾癬における喫煙者の膿疱性病変との関連は，オッズ比10.5であり^183），現在喫煙している患者と，喫煙歴がまったくない患者に比べて年齢補正したPPPの発症リスクは74倍である^162）．PPPの喫煙患者に禁煙を行った前向き観察研究は1件しかない．小規模ではあるが，新生する膿疱の減少と紅斑・鱗屑・範囲を考慮したスコアでは，禁煙後，数カ月で明らかな症状の軽減が見られた^151）．

ニコチン受容体のα7サブユニットの発現が，病変部で強く，特に表皮内汗管や汗腺において高くなっている^160）．病変部の好中球やマスト細胞のコリンアセチルトランフェラーゼが，高くなっており，喫煙で上昇することも示されている^184）．表皮内汗管が，PPPの炎症の中心であり，水疱のできる場所で，IL-17や好中球が誘導され，膿疱が形成されることが明らかとなった^6）130）．

　一方，タバコ煙中の多環芳香族炭化水素（PAHs）は，AhRと結合し，核内に移行することで遺伝子の転写を調節する．AhRは，T細胞であれば，Th17細胞と制御性T細胞に存在する．PPPでは，健常人に比べ末梢血にTh17細胞が多く^153），Th17細胞はタバコ煙抽出液により誘導され，CD4陽性T細胞から容易に誘導されることもあきらかとなった^154）．ニコチン受容体やAhRを介した経路がPPPの発症に関与することが明らかとなり，疫学調査を含め，喫煙とPPPの発症との関連は明らかである．さらに，喫煙を継続した場合には，治療効果が得られにくいことも明らかとなっているため，禁煙を勧めるべきである^59）68）．

推奨文：骨関節症状に対する治療として禁煙を推奨する．骨関節症状に対する十分なエビデンスはないが，PPP発症と喫煙との関連，喫煙の有害性を考慮し，まず検討される治療法と考えられる．

　禁煙に際しては，ニコチン依存等の影響を考慮し，必要に応じて医療的な介入（禁煙外来）を検討する．

推奨度：B＊，エビデンスレベル：未記載

解説：禁煙の治療効果を評価するランダム化比較試験は実施されていない．

　禁煙の治療効果を示す報告は，皮膚症状と骨関節症状を一括評価した少数症例の症例対照研究^68）と，骨関節症状の評価はないが皮膚症状を評価した少数症例での前向き研究^151）のみである．したがって，同症に対する禁煙の有効性はエビデンスが乏しいといえる．ただし，PPP患者は喫煙率が高く^{5）65）68）69）93）}，女性では非喫煙者に対して喫煙歴のある群の年齢調整したオッズ比が36.5とする報告^63）もあり，PPPと喫煙には強い相関が考えられる．また，有害事象については，禁煙よりむしろ喫煙が高いと考えられている^185）．エビデンスは乏しいが，有害事象が考えにくい治療方法であり，まず検討される治療方法と考えられる．ただし，ニコチン依存等の影響から禁煙の実行には困難が予想されるため，医療的な介入（禁煙外来）を必要とする場合がある^185）．

推奨文：扁桃摘出術の有効性を術前に予測するために，扁桃誘発試験では識別困難であり，勧められない．

　施行する場合は，参考所見として使用に留まる．

推奨度：C2，エビデンスレベル：V

解説：PPPの治療として扁桃摘出術が有効と考えられている．扁桃摘出術の有効性を術前に評価する方法として，扁桃誘発試験，扁桃打消試験，扁桃局所所見，扁桃炎との関連，臨床検査所見などが用いられてきたが，診断基準の確立には至っていない．

　扁桃誘発試験，扁桃打消試験には数種類の手技があげられ，扁桃誘発試験には扁桃マッサージ法，超短波誘発法，ヒアルロニダーゼ法，低周波誘発法があり，扁桃打消試験には陰窩洗浄法，扁桃吸引法，インプレトール試験がある．評価項目として，体温，赤沈，白血球，補体，尿，CRP，ASO，臨床所見（PPPでは皮疹など）などを試験前後で比較する．

　扁桃摘出術における扁桃誘発試験の効果については症例集積研究の報告があるのみで，RCTはない．

　扁桃誘発試験は野坂により有効性が提案^186）されて以降，本邦で行われてきたが，その後の多くの報告で限界と問題点が指摘されてきた．そのため日本扁桃研究会の扁桃病巣感染症診断基準の標準化に関する委員会による多施設調査^66）187）（病巣感染症1,090例，うちPPP 349例）が行われたところ，これまでの報告と同様に扁桃誘発試験は陽性的中率が高いが陰性的中率が極めて低く，診断的中率は低いと報告されている．また，健常人と患者に対して扁桃誘発試験で，体温，白血球数，赤沈，尿所見，ASO, CRPの陽性率の間に差が無かったと報告されている^66）．なお，扁桃誘発試験の精度向上のために新しい評価項目を検討した報告として，掌蹠のサーモグラフを用いた方法（22例のPPP患者）が有効であったとの報告されている^188）が，追従報告はなく一般的に用いられていない．扁桃誘発試験の評価項目に別の項目を用いることで的中率が向上する可能性があるかは不明である．

　以上より，扁桃摘出術の有効性を予測するために，現段階での評価項目（体温，白血球数，赤沈，尿所見，ASO，CRP，皮疹の増悪）を用いた扁桃誘発試験の診断的中率は低く，勧められない．陽性的中率は高いこと等から参考所見として使用に留まる．

推奨文：PPPに甲状腺疾患や糖尿病のスクリーニングを行うことを考慮する．

推奨度：C1，エビデンスレベル：V

解説：厚生労働省の平成29年患者調査^189）によると，甲状腺疾患の総患者数（傷病別推計）は38万9千人で，男性が7万3千人で，女性が31万6千人である．甲状腺中毒症（ほとんどがバセドウ病と考えられる）が男性3万5千人，女性9万7千人である．甲状腺炎が男性8千人，女性5万7千人である．また同調査による糖尿病の総患者数（傷病別推計）は328万4千人である．

　一方，PPPの患者において，自己免疫性甲状腺炎の合併は欧米の報告では約10^191），12^63），14^5），24％^190）と比較的多いという報告がある．国内においては194例中7例（3％）に甲状腺の異常があったという報告^91），29例中1例（3％）にバセドウ病の合併があったという報告^192）があるが，大規模な疫学調査報告はなく，現時点では全例に甲状腺のスクリーニングを強くすすめるエビデンスは乏しい．健常人でも約10％に抗サイログロブリン抗体が認められるという報告^193）もあり，スクリーニングの際は必ず甲状腺ホルモン値の異常の有無を確認する．

　また，国内において41例中8例（20％）で耐糖能異常がみられたという報告^194）や，糖尿病の合併は229例中17例（8％）^69），194例中13例（7％）^91）でみられたという報告がある．欧米でも60例中17例（28％）で糖尿病の合併がみられたという報告^63）がある．大規模な調査報告はなく，現時点では全例に糖尿病のスクリーニングを強くすすめるエビデンスは乏しいが，上記のような報告もあり，考慮してもよい．

　なお，平野ら^73）はPPP患者6,978例のレセプトデータから合併症の併存率の解析を行っており，高脂血症は1,586例（22.7％），高血圧は1,241例（17.8％），糖尿病は895例（12.8％），甲状腺障害は389例（5.6％），心疾患は315例（4.5％），脳血管疾患は292例（4.2％），円形脱毛症は109例（1.6％），白斑は43例（0.6％）であったと報告している．その他，高血圧194例中13例（6.7％）^91），206例中13例（6.3％）^69），136例中25例（18.4％）^74），高脂血症206例中4例（1.9％）^69），136例中6例（4.4％）^74），心疾患60例中18例（30％）^63），136例中2例（1.5％）^74），白斑59例中3例（5％）^5），円形脱毛症59例中2例（3％）^5），194例中1例（0.5％）^91）なども報告されている．

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